Tumblelog by Soup.io
Newer posts are loading.
You are at the newest post.
Click here to check if anything new just came in.

May 04 2013

wemelt

Mutasi Genetik Untuk Penyakit Asam Urat

Obat Asam Urat - Johns Hopkins ilmuwan telah menemukan bagaimana mutasi genetik gout-linked berkontribusi terhadap penyakit: dengan menyebabkan kerusakan di sebuah pompa seluler yang membersihkan produk limbah asam dari aliran darah. Dengan membandingkan protein ini pompa dengan protein terkait yang terlibat dalam cystic fibrosis, para peneliti juga mengidentifikasi suatu senyawa yang sebagian perbaikan pompa dalam tes laboratorium.

Mutasi tersebut, yang dikenal sebagai Q141K, hasil dari pertukaran sederhana dari satu asam amino yang lain, tetapi mencegah ABCG2 protein memompa limbah asam urat dari aliran darah dan masuk ke urin. Sebuah penumpukan asam urat dalam darah dapat menyebabkan kristalisasi dalam sendi, terutama di kaki, menyebabkan gout luar biasa menyakitkan.

"Protein mana mutasi terjadi, ABCG2, paling dikenal untuk kegiatan kontraproduktif pada pasien kanker payudara, di mana memompa obat anti-kanker dari sel-sel tumor kami mencoba untuk membunuh," kata William Guggino, Ph.D., profesor dan direktur Departemen Fisiologi di Universitas Johns Hopkins School of Medicine. "Pada sel ginjal, meskipun, ABCG2 sangat penting untuk mendapatkan asam urat dari tubuh. Apa yang kita tahu adalah persis bagaimana mutasi genetik penyebab gout menghambat ABCG2 fungsi."
Sebuah deskripsi dari karya dengan efek Q141K di tingkat seluler diterbitkan secara online 26 Maret dalam Prosiding National Academy of Sciences.

Gout mempengaruhi 2 sampai 3 persen orang Amerika, sekitar 6 juta orang. Ini biasanya melibatkan serangan tiba-tiba sakit parah, sering di sendi di pangkal jempol kaki dan sering di larut pagi, saat suhu tubuh terendah. Telah dijuluki "penyakit raja," karena biasanya hasil dari diet tinggi purin, makanan yang hanya raja dan bangsawan lainnya mampu dalam jumlah besar di tahun-tahun lampau: daging merah, jeroan, ikan berminyak dan beberapa sayuran seperti asparagus dan jamur.
Sementara sebagian gout dapat diatasi dengan perubahan diet, sekitar 10 persen dari Kaukasia mendapatkan gangguan karena protein ABCG2 mereka berisi mutasi Q141K. Jumlah ini lebih rendah (sekitar 3 persen) untuk Afrika-Amerika dan jauh lebih tinggi (31 persen) untuk Asia.

Guggino mencatat bahwa ABCG2 Q141K mutasi pertama kali berhubungan dengan gout pada tahun 2008 melalui studi genomik besar diarahkan, sebagian, oleh Josef Coresh, MD, seorang biostatistician dan epidemiologi di Johns Hopkins University School of Public Health. Pada saat itu, laboratorium Guggino yang sedang belajar protein sering ditemukan bermutasi pada pasien cystic fibrosis: fibrosis kistik transmembran regulator konduktansi, atau CFTR. Struktur ABCG2 sangat mirip dengan CFTR, sehingga Coresh menyarankan bahwa tim Guggino kita menerapkan pengetahuan mereka tentang CFTR untuk mengkarakterisasi ABCG2. Obat Diabetes Melitus

Tim pertama rekayasa genetika beberapa jenis sel mamalia standar untuk membuat versi biasa atau mutan ABCG2. Sel dengan gen bermutasi ABCG2 mengandung jauh lebih sedikit dari protein ABCG2 dari sel membuat form biasa. Selain itu, para peneliti menemukan bahwa mutasi menyulitkan ABCG2 molekul untuk sampai ke tempat yang tepat pada permukaan sel. Sejak ABCG2 pompa molekul dari dalam sel ke luar, tidak fungsional di mana saja tapi permukaan sel.

Tim kemudian menurunkan suhu di mana sel-sel ABCG2 pembuatan tumbuh, dan menemukan ABCG2 lebih mutan pada permukaan sel. Guggino mengatakan temuan ini menyarankan bahwa suhu yang lebih rendah telah stabil ABCG2 dan membantunya mencapai konformasi yang tepat 3-D nya, karena protein yang tidak mengasumsikan bentuk yang tepat kemungkinan besar akan dipecah menjadi potongan-potongan untuk digunakan kembali, mencegah mereka dari mencapai tujuan akhir mereka .
Ketika ABCG2 dan CFTR yang berbaris, struktur mereka sangat mirip. Bahkan, salah satu mutasi yang paling umum cystic fibrosis, penghapusan CFTR asam amino F508, berbaris di samping mutasi Q141K di ABCG2 dan menyebabkan hasil yang sama di lokasi dan pengolahan protein.

Mengetahui bahwa penghapusan F508 di CFTR menciptakan ketidakstabilan di bagian tertentu dari protein, para peneliti memperkenalkan mutasi tambahan dimaksudkan untuk menstabilkan wilayah goyah dari Q141K mutan ABCG2. Seperti yang diperkirakan, mereka menemukan bahwa stabilisasi ini meningkatkan jumlah ABCG2 pada permukaan sel, menunjukkan lagi bahwa ABCG2 telah diselamatkan dari tempat sampah daur ulang.
Untuk mengkonfirmasi keterlibatan proses daur ulang, tim memberi makan sel-sel beberapa molekul kecil yang dikenal untuk membantu menghindari degradasi protein cacat. Satu molekul, VRT-325, sebagian mengembalikan aktivitas CFTR ini. Molekul yang sama juga mampu meningkatkan jumlah ABCG2 mutan ditemukan dalam sel dan pada permukaan mereka, dan untuk mengurangi jumlah asam urat dalam sel, membawanya dalam kisaran normal.

"Meskipun ada banyak tes laboratorium diperlukan sebelum uji klinis bahkan dapat dirancang, hasil kami merupakan langkah maju yang penting dalam memahami bagaimana kedua hasil gout dari mutasi ini dan menemukan pengobatan," kata Guggino.
Penulis lain laporan ini termasuk Owen Woodward, Deepali Tukaye, Jinming Cui, Patrick Greenwell, Leeza Constantoulakis, Benjamin Parker, Anjana Rao dan Peter Maloney dari Johns Hopkins University School of Medicine, dan Michael Köttgen dari University Medical Center Freiburg.
Karya ini didukung oleh hibah dari National Institute of Diabetes dan Pencernaan dan Penyakit Ginjal

Don't be the product, buy the product!

Schweinderl